Testosteroni naisilla 40 vuoden jälkeen: onko sillä merkitystä terveen ikääntymisen kannalta?

Testosteroni ei ole vain mieshormoni. Naiset tekevät sitä munasarjoissa ja lisämunuaisissa, ja se on vuorovaikutuksessa lihaksen, luuston, mielialan, seksuaalisen halun, energian ja aineenvaihdunnan terveyden kanssa. 40 ikävuoden jälkeen on houkuttelevaa pitää testosteronia puuttuvana keski-iän kytkimenä: tarkista numero, vaihda se, mikä on alhainen, tunne itsesi nuoremmaksi.

Tiede on huolellisempaa kuin markkinointi.

Testosteronilla on merkitystä naisille, mutta se ei ole validoitu ikääntymistä estävä hoito muuten terveille naisille. Matalat arvot eivät kuvaa siististi väsymystä, aivosumua, painonnousua tai huonoa mielialaa. Veren testaus on teknisesti vaikeaa naisilla havaittavissa pienissä pitoisuuksissa. Ja vahvin todiste testosteronihoidosta on kapea: huolellisesti valitut naiset, joilla on hypoaktiivinen seksuaalihaluhäiriö (HSDD), yleensä täydellisen biopsykososiaalisen arvioinnin jälkeen.

Terveen ikääntymisen kannalta hyödyllinen kysymys ei ole “Pitäisikö jokaisen naisen optimoida testosteroni 40 ikävuoden jälkeen?” Se on “Milloin androgeenibiologia lisää hyödyllistä kontekstia lihaksille, luulle, libidolle, metaboliselle riskille ja palautumiselle?”

Mitä opit:

Mitä testosteroni tekee naisilla 40 vuoden jälkeen
Miksi vaihdevuosien siirtyminen ei näytä miesten testosteronin laskulta
Mitkä oireet voivat oikeuttaa hormonikeskustelun ja mitkä yleensä vaativat laajempaa käsittelyä
Miksi naisten testosteronilaboratorioita on helppo lukea liikaa
Mitä seurata terveen ikääntymisen kannalta ennen terapian harkitsemista

Lyhyt vastaus

Pika määritelmä: Testosteroni on androgeenihormoni, jota naisen munasarjat ja lisämunuaiset tuottavat. Se tukee seksuaalista halua, lihas- ja luubiologiaa, punasolujen tuotantoa, mielialaan liittyviä reittejä ja metabolista signalointia, mutta terveille naisille ei ole olemassa tarkasti määriteltyä “testosteronin puutosoireyhtymää”.

40 ikävuoden jälkeen testosteroni on ymmärtämisen arvoinen, mutta ei eristämisen arvoinen.

Sillä voi olla eniten merkitystä, kun näet kuvion, kuten:

Alhainen seksuaalinen halu, joka on jatkuvaa, ahdistavaa ja jota ei selitä parisuhteella, lääkkeillä, kivulla, unella, masennuksella tai estrogeeniin liittyvillä oireilla
Voiman tai vähärasvaisen massan menetys riittävästä proteiinista ja progressiivisesta harjoittelusta huolimatta
Alhainen luun tiheys muiden hormonien tai ravitsemusvihjeiden kanssa
Korkea SHBG, alhainen vapaa testosteroni tai alhainen DHEA-S laajemmassa endokriinisessä työssä
Kirurginen vaihdevuodet tai munasarjojen suppressio, jolloin androgeenituotanto voi muuttua äkillisemmin

Se on vähemmän hyödyllinen, kun sitä käytetään yksinumeroisena selityksenä jokaiselle keski-iän oireelle. Väsymys, huono palautuminen, painonnousu, huono mieliala ja aivosumu voivat johtua univelasta, raudanpuutteesta, kilpirauhassairaudesta, alipolttoaineesta, ylikunnosta, masennuksesta, lääkitysvaikutuksista, perimenopausista, insuliiniresistenssistä tai alhaisesta estrogeeni-/progesteronisignaalista.

Katso laajempi hormonikartta kohdasta hormonaalinen terveys ja pitkäikäisyys. Käytä 40-vuotiaiden naisten erityisseulonnassa [yli 40-vuotiaiden naisten terveystarkistuslistaa] (/fi/blog/health-checklist-women-over-40-screenings-hormones/).

Mitä testosteroni tekee naisilla

Naiset tuottavat paljon vähemmän kiertävää testosteronia kuin miehet, mutta se ei tee siitä merkityksetöntä. Osa testosteronista vaikuttaa suoraan androgeenireseptorien kautta. Jotkut muunnetaan paikallisesti estradioliksi aromataasin vaikutuksesta. Monet vaikutukset tapahtuvat kudosten sisällä, mikä on yksi syy, miksi veriarvosta voi puuttua koko kuva.

Seksuaalinen halu ja kiihottuminen

Parhaiten tuettu kliininen rooli on seksuaalinen halu. Kansainväliset konsensuslausunnot ja ISSWSH-ohjeet tukevat testosteronihoitoa vain asianmukaisesti diagnosoidulle HSDD:lle sen jälkeen, kun muut osallistujat on arvioitu. Se on eri asia kuin alhaisen laboratoriomäärän hoitaminen tai testosteronin määrääminen epämääräisen alhaisen energian vuoksi.

HSDD ei ole vain “alempi libido kuin ennen”. Se tarkoittaa alhaista halua, joka aiheuttaa henkilökohtaista kärsimystä ja jota ei paremmin selitä kipu, parisuhteen jännitys, masennus, lääkkeet, hoitamattomat vasomotoriset oireet, emättimen kuivuus, trauma, unen menetys tai muu lääketieteellinen ongelma.

Lihas ja voima

Androgeenit edistävät lihasproteiinien kiertoa ja hermo-lihastoimintaa. Naisilla yli 40-vuotiailla suurimpia käytännön lihasvoimaa ovat kuitenkin edelleen vastustusharjoittelu, riittävä proteiini-, uni- ja estrogeenitila vaihdevuosien siirtymävaiheessa.

Jos voimat putoavat, ensimmäinen kysymys ei ole pelkkä testosteroni. Kyse on siitä, onko harjoitusvolyymi progressiivinen, proteiinia riittävästi, palautuminen riittävää ja kehon koostumus muuttumassa. Käytä meikkivoiteena [lihasmassa vs. kehon paino] (/fi/blog/muscle-mass-vs-body-weight-healthy-aging/) ja [voimaharjoittelu 40 vuoden jälkeen] (/fi/blog/strength-training-vs-cardio-after-40/).

Luiden terveys

Testosteroni voi tukea luustoa osittain muuttumalla estrogeeniksi ja osittain androgeenireseptorivaikutusten kautta. Mutta naisilla estrogeenin menetys on edelleen hallitseva hormonitarina luulle vaihdevuosien aikana. Matala testosteroni voi lisätä kontekstia varsinkin munasarjojen poiston tai munasarjojen suppression jälkeen, mutta luupäätöksiä ei pitäisi tehdä pelkästään testosteronin perusteella.

Aineenvaihdunta ja kehon rasvan jakautuminen

Testosteronin ja aineenvaihdunnan terveyden välinen suhde naisilla on U-muotoinen ja kontekstista riippuvainen. Liian vähäinen androgeenisignalointi voi liittyä alhaiseen lihakseen ja alhaiseen elinvoimaan; Liian suuri suhteellinen androgeeniaktiivisuus voi liittyä viskeraaliseen rasvaan, insuliiniresistenssiin, PCOS-malleihin ja metabolisen oireyhtymän riskiin.

SWAN-tutkimus havaitsi, että vaihdevuosien siirtymän aikana estrogeeni voi laskea, kun taas kokonaistestosteroni muuttuu vähemmän dramaattisesti, mikä luo korkeamman testosteronin ja estradiolin suhteen. Tämä suhteellinen androgeenimuutos on yhdistetty metabolisen oireyhtymän riskiin. Tämä ei tarkoita, että testosteroni olisi haitallista naisille. Se tarkoittaa tasapainoa.

Siirtymävaiheen metabolinen puoli on kohdissa [insuliiniresistenssi perimenopausissa] (/fi/blog/insulin-resistance-in-perimenopause/) ja [painonnousu perimenopausissa vs. ikääntyminen] (/fi/blog/weight-gain-in-perimenopause-vs-aging/).

Kuinka testosteroni muuttuu 40 jälkeen

Miehet ja naiset ikääntyvät hormonaalisesti eri tavalla.

Miehillä testosteroni laskee usein vähitellen varhaisesta tai puolivälistä aikuisikää. Naisilla testosteroni muuttuu myös iän myötä, mutta se ei yleensä pudota samalla tavalla kuin estradioli vaihdevuosien aikana. Munasarjan ja lisämunuaisen androgeenituotanto, SHBG, kehon koostumus, insuliini, lääkkeet ja estrogeenihoito voivat kaikki muuttaa mitattavissa olevaa ja biologisesti saatavilla olevaa.

Tärkeitä malleja:- Kokotestosteroni ei ole koko tarina. SHBG sitoo testosteronia. Korkea SHBG voi alentaa vapaata testosteronia, vaikka kokonaistestosteroni näyttää normaalilta.

Oraalinen estrogeeni voi nostaa SHBG:tä. Tämä voi vähentää laskennallista vapaata testosteronia enemmän kuin transdermaalista estrogeenia joillakin naisilla.
DHEA-S on ylävirran konteksti. Se vähenee iän myötä ja toimii lisämunuaisen androgeenivarastona, mutta DHEA-lisä ei ole satunnainen korjaus.
Kirurgiset vaihdevuodet voivat olla erilaisia. Munasarjojen poistaminen voi vähentää munasarjojen androgeenipitoisuutta äkillisemmin kuin luonnollinen vaihdevuodet.
PCOS-historialla on väliä. Naiset, joilla on ollut androgeeniylimäärää, voivat tulla keski-ikään eri aineenvaihdunta- ja androgeenikuvioilla.

Jos kysymys on estrogeeni versus progesteroni testosteronin sijaan, käytä [estrogeeni vs progesteroni perimenopaussissa] (/fi/blog/estrogen-vs-progesterone-perimenopause-aging/). Testosteroni istuu järjestelmän rinnalla, ei sen ulkopuolella.

Oireet: kun testosteroni kuuluu keskusteluun

Testosteronista voi olla keskusteltava, kun kuvio on spesifinen ja jatkuva.

osuvampia malleja

Huolestuttava alhainen seksuaalinen halu sen jälkeen, kun muita osallistujia on käsitelty
Alhainen kiihottuminen tai vähentyneet seksuaaliset ajatukset yhdistettynä ahdistukseen
Kirurginen vaihdevuodet tai munasarjojen supressio uusilla oireilla
Matala vapaa testosteroni korkealla SHBG:llä kliinikon ohjaamassa paneelissa
Laihamassan menetys jatkuvasta harjoittelusta, riittävästä proteiinista ja hyvästä palautumisesta huolimatta
Alhainen luun tiheys muiden hormonien, ravinnon tai kuukautiskiertohistorian vihjeiden kanssa

Vähemmän tarkkoja kuvioita

Yleinen väsymys
“En tunne itseäni”
Aivosumu
Painonnousu
Alhainen motivaatio
Huono uni – Tunnelman vaihtelut

Nämä oireet ovat todellisia, mutta ne eivät ole testosteronikohtaisia. 40-vuotiaat naiset tarvitsevat usein laajempaa hoitoa: ferritiini, kilpirauhasen merkkiaineet, unen laatu, lääkitysarviointi, vaihdevuosien tila, masennus/ahdistuneisuusseulonta, B12, D-vitamiini, paastoinsuliini, HbA1c, harjoituskuormitus ja alitankkaus.

Jos uni ja syklin ajoitus ovat osa kaavaa, aloita [nukkuminen perimenopaussissa] (/fi/blog/sleep-in-perimenopause/).

Miksi testosteronin testaus naisilla on hankalaa

Testaus voi auttaa, mutta laboratoriomenetelmällä on enemmän merkitystä kuin monet ihmiset ymmärtävät.

Naisten testosteronipitoisuudet ovat alhaiset, ja monet rutiini-immunologiset analyysit tehtiin korkeammalle miehille. Naisten tasolla pienet mittausvirheet voivat näyttää kliinisesti merkityksellisiltä. Endokriiniyhdistys on korostanut, että kliinikot eivät saisi diagnosoida laajaa androgeenipuutosoireyhtymää terveillä naisilla oireiden ja alhaisen määrän perusteella.

Jos testaus on tarkoituksenmukaista, kysy lääkäriltäsi, mitä menetelmää laboratorio käyttää. Nestekromatografia-tandemmassaspektrometria (LC-MS/MS) on yleensä edullinen matalan alueen sukupuolisteroidien mittaamiseen. Tulkintaan kuuluu usein:

Kokonaistestosteroni
SHBG
Laskettu vapaa testosteroni tai vapaa androgeeniindeksi
DHEA-S
Estradioli, kun vaihdevuosien tilalla tai estrogeenihoidolla on merkitystä
TSH ja vapaa T4, jos oireet ovat päällekkäisiä kilpirauhassairauden kanssa
Ferritiini, CBC, B12, D-vitamiini ja aineenvaihduntamerkit, kun väsymys tai heikko suorituskyky on ongelmaMitä ei pidä tehdä: jahda korkein “optimaalinen” testosteronialue, jonka voit löytää verkosta. Naiset voivat kokea androgeeniylimääräisiä vaikutuksia, kuten aknea, ei-toivottua hiusten kasvua, hiusten irtoamista päänahasta, äänen muutoksia, mielialan muutoksia ja lipidien muutoksia. Jotkut tehosteet, kuten äänen syventäminen, eivät välttämättä peruuntu kokonaan.

Terapia: mitä todisteet tekevät ja eivät tue :ta

Tässä tarkkuudella on väliä.

Maailmanlaajuinen konsensuskanta totesi, että ainoa näyttöön perustuva indikaatio naisten testosteronihoidolle on HSDD muodollisen arvioinnin jälkeen. ISSWSH:n kliinisen käytännön ohje antaa lisätietoja potilaan valinnasta, annostelusta, seurannasta ja turvallisuudesta. Endokriiniyhdistys suosittelee olemaan käyttämättä testosteronia yleiseen hyvinvointiin, kognitiiviseen terveyteen, sydän- ja verisuoniterveyteen, aineenvaihduntaterveyteen, luuston terveyteen tai laajaan androgeenipuutoksen diagnosointiin terveillä naisilla.

Yhdysvalloissa ei ole FDA:n hyväksymää testosteronivalmistetta erityisesti naisille. Lääkärit käyttävät toisinaan huolellisesti säädettyjä pienemmän annoksen miehille tarkoitettuja formulaatioita, mutta tämä edellyttää seurantaa, jotta pitoisuudet pysyisivät premenopausaalisilla naisten fysiologisilla alueilla ja suprafysiologisen altistumisen välttäminen. Pellettihoito ja seostuotteet ansaitsevat erityistä varovaisuutta, koska annostusta voi olla vaikeampi säätää ja pitkän aikavälin turvallisuustiedot ovat rajalliset.

Tämä ei tarkoita, että naisten pitäisi sivuuttaa oireita. Se tarkoittaa, että testosteronihoitoa ei tule muotoilla yleiseksi pitkäikäisyyden pikakuvakkeeksi.

Keskustele hoidosta vain pätevän kliinikon kanssa, jos:

Matala halu on jatkuvaa ja ahdistavaa
Muita syitä on arvioitu
Ymmärrät pitkän aikavälin turvallisuustietojen puutteen
Perus- ja seurantatasot voidaan seurata tarkasti
Hoidon tavoite on täsmällinen ja mitattavissa

Mitä seurata terveen ikääntymisen kannalta

Useimmille yli 40-vuotiaille naisille ikääntymisen signaali ei ole pelkästään testosteroni. Se on malli lihaksen, luuston, aineenvaihdunnan terveyden, unen, palautumisen ja oireiden välillä.

1. Vahvuus ja laiha massa

Seuraa progressiivisia voimamittareita: pitovoimaa, istuma-seisoma-suorituskykyä, harjoituskuormituksia ja laihamassaa, jos sinulla on luotettava kehonrakennemenetelmä. Jos ne ovat vakaat tai paranevat, anabolinen ympäristösi toimii todennäköisesti paremmin kuin yksi hormoniluku antaa ymmärtää.

2. Luuriski

Seuraa sukuhistoriaa, murtumahistoriaa, kuukautisia, D-vitamiinin tilaa, kalsiumin saantia, vastustusharjoittelua ja DEXA-aikataulua tarvittaessa. Luu on järjestelmä, ei testosteroniarvo.

3. Metabolinen konteksti

Seuraa vyötärön ympärysmittaa, paastoinsuliinia, HbA1c:tä, triglyseridejä, HDL:ää, ApoB:tä, verenpainetta ja unta. Jos vapaa testosteroni on alhainen, mutta insuliiniresistenssi korkea, prioriteetti voi olla aineenvaihdunnan korjaaminen androgeenihoidon sijaan.

4. Toipuminen

Seuraa HRV:tä, leposykettä, unen kestoa, unen säännöllisyyttä ja harjoitteluvalmiutta. Testosteroni voi olla vuorovaikutuksessa toipumisbiologian kanssa, mutta huonolla palautumisella on yleensä monia syitä.

5. Oireiden spesifisyys

Kirjoita muistiin, mikä muuttui, milloin ja liittyykö se syklin ajoitukseen, lääkityksen muutoksiin, unihäiriöihin, parisuhteeseen, kipuun tai harjoituskuormitukseen. Kliinikko voi työskennellä kuvion kanssa paljon paremmin kuin “hormonit ovat pois päältä” -tilan kanssa.

Kuinka SuperAge auttaa sinua näkemään suuremman kuvion

SuperAge ei diagnosoi alhaista testosteronia tai suosittele hormonihoitoa. Se auttaa sinua seuraamaan fysiologiaa, jolla on yleensä enemmän merkitystä terveelle ikääntymiselle 40 ikävuoden jälkeen: vahvuuteen liittyvät tottumukset, uni, HRV, leposyke, aktiivisuus, kehon koostumuksen suuntaukset ja biologisen iän suunta.

Tämä laajempi näkemys on hyödyllinen, koska testosteronikysymykset elävät harvoin yksin. Naisella voi olla alhainen halu huonon unen ja kuumien aaltojen vuoksi. Toisella voi olla alhainen vapaa testosteroni, koska SHBG on korkea. Toisella voi olla nouseva vyötärö ja insuliiniresistenssi, koska estrogeeni-androgeenitasapaino muuttuu perimenopaussin aikana. Toinen voi yksinkertaisesti olla alipalautunut harjoittelusta ja hoitostressistä.

SuperAge auttaa sinua kysymään parempia kysymyksiä:

Laskeeko toipuminen ennen oireiden puhkeamista?
Laskeeko voimat riittävästä harjoittelusta huolimatta?
Kasvaako vyötärö painon ollessa vakaa?
Paranevatko uni ja HRV, kun oireet paranevat?
Liikkuvatko biologisen iän panokset oikeaan suuntaan yhdestä hormoniarvosta riippumatta?

Tämä on hyödyllinen kehys: ei “testosteroni vastaa nuoruutta”, vaan “mitkä mitattavissa olevat järjestelmät tarvitsevat tukea?”

FAQ

Tarvitsevatko naiset testosteronia?

Kyllä. Naiset tuottavat luonnostaan testosteronia, ja sillä on rooli seksuaalisessa halussa, lihaksissa, luustossa, mielialaan liittyvissä reiteissä ja aineenvaihdunnassa. Mutta testosteronin biologinen tarve ei ole sama asia kuin testosteronihoidon tarve.

Laskeeko testosteroni 40 ikävuoden jälkeen naisilla?

Androgeenibiologia muuttuu iän, munasarjojen toiminnan, lisämunuaisen tuotannon, SHBG:n, lääkkeiden, kehon koostumuksen ja vaihdevuosien tilan myötä. Toisin kuin estradioli, testosteroni ei yleensä näytä yhtäkään vaihdevuosien kalliota luonnollisessa vaihdevuodessa. Vapaa testosteroni voi silti muuttua merkittävästi, kun SHBG muuttuu.

Onko alhainen testosteroni todellinen diagnoosi naisilla?

Terveille naisille ei ole olemassa tarkasti määriteltyä androgeenipuutosoireyhtymää, joka voidaan diagnosoida oireiden ja yhden alhaisen testosteronin tuloksen perusteella. Kliinikot voivat silti arvioida androgeenistatuksen tietyissä yhteyksissä, mutta laaja itsediagnoosi on riskialtista.

Voiko testosteroni auttaa naisia rakentamaan lihaksia 40 vuoden jälkeen?

Testosteroni on mukana lihasbiologiassa, mutta testosteronihoitoa ei suositella yleiseksi lihaksia rakentavaksi tai ikääntymistä estäväksi hoidoksi terveille naisille. Vastusharjoittelu, proteiini, uni ja aineenvaihduntaterveys ovat edelleen ensisijaisia vipuja.

Mikä on vahvin näyttöön perustuva testosteronihoidon käyttö naisilla?

Vahvin todiste on huolellisesti valituista naisista, joilla on hypoaktiivinen seksuaalisen halun häiriö muodollisen arvioinnin jälkeen. Se ei ole yleinen terapia väsymykseen, mielialaan, kognitiokykyyn, luuston terveyteen, kardiometaboliseen terveyteen tai pitkäikäisyyteen.

Mitkä ovat merkkejä liiallisesta testosteronista naisilla?

Mahdollisia oireita ovat akne, ei-toivottu kasvojen tai vartalon karvojen kasvu, päänahan hiusten oheneminen, rasvainen iho, mielialan muutokset, äänen syveneminen, klitoriksen suureneminen ja epäsuotuisat lipidien muutokset. Jos oireita ilmaantuu hoidon aikana, ota välittömästi yhteyttä lääkkeen määräävään lääkäriin.

Keskeiset takeawayt

– Naiset tuottavat testosteronia, ja sillä on merkitystä terveen ikääntymisen kannalta, mutta se ei ole itsenäinen nuorisohormoni.

40 ikävuoden jälkeen oireet tulee tulkita lihaksen, luuston, unen, aineenvaihdunnan, seksuaaliterveyden ja vaihdevuosien kontekstin kautta.
Yksittäinen alhainen testosteronitulos ei diagnosoi laajaa androgeenipuutosoireyhtymää terveillä naisilla.
Testaus on teknisesti vaikeaa naisten sarjoilla; menetelmällä ja SHBG-kontekstilla on merkitystä.
Todisteisiin perustuva testosteronihoito rajoittuu pääasiassa HSDD:hen muodollisen arvioinnin jälkeen.
Älä käytä testosteronihoitoa yleisenä ikääntymisen, väsymyksen, kognition tai lihasten rakentamisen pikakuvakkeena.
Seuraa vahvuutta, vähärasvaista massaa, luuriskiä, unta, HRV:tä, vyötäröä, glukoosia, lipidejä ja oireita yhdessä.

Viitteet

Davis SR, Baber R, Panay N, et ai. Maailmanlaajuinen konsensuskanta testosteronihoidon käytöstä naisille. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2019. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6821450/
Parish SJ, Simon JA, Davis SR, et ai. ISSWSH:n kliinisen käytännön ohje systeemisen testosteronin käytöstä hypoaktiiviseen seksuaalisen halun häiriöön naisilla. Journal of Women’s Health. 2021. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8064950/
Wierman ME, Arlt W, Basson R, et ai. Androgeenihoito naisilla: uudelleenarviointi. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014. https://academic.oup.com/jcem/article/99/10/3489/2836272
Endokriininen yhteiskunta. Asiantuntijat eivät suosittele testosteronin puutteen diagnosointia naisilla. 2014. https://support.endocrine.org/news-and-advocacy/news-room/2014/experts-recommend-against-diagnosing-testosterone-deficiency-in-women
Lasley BL, Santoro N, Randolf JF, et ai. Androsteenidionin, dehydroepiandrosteronin, testosteronin, estradiolin ja estronin muutokset vaihdevuosien aikana. Naisten keski-iän terveys. 2017. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5761074/
Torrens JI, Sutton-Tyrrell K, Zhao X, et ai. Suhteellinen androgeeniylimäärä vaihdevuosien siirtymän aikana ennustaa metabolisen oireyhtymän keski-ikäisillä naisilla: SWAN. Vaihdevuodet. 2009. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2950016/
Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. Vaihdevuosien oireet ja niiden hoito. Pohjois-Amerikan endokrinologia- ja aineenvaihduntaklinikat. 2015. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4890704/